Breve historia sobre el concepto de “expresión génica” y el papel del RNA en el proceso
Pedro Martínez-Gómez y Manuel Rubio, Departamento de Mejora Genética vegetal, CEBAS-CSIC
Desde que en 1869 el bioquímico alemán Friedrich Miescher descubriera en vendas empapadas en pus los ácidos nucleicos (ADN y ARN) que él llamó en principio nucleína, por hallarse estas sustancias en el núcleo, las historia de estos dos “mellizos” bioquímicos ha sido de éxito y “glamour” para el primero (ADN) y cierto ostracismo y sinsabor para el segundo (ARN).
Amén del concepto de gen esbozado a partir del redescubrimiento de las leyes de Mendel en 1900, los experimentos de Avery, McCarty y MacLeod en bacterias señalaron en 1928 al ADN como responsable de estos genes o de la herencia genética. Además en 1952 las evidencias físicas mediante marcaje radioactivo del ADN de fagos confirmaron esta teoría sobre la asociación de material genético y ADN. Pero fue el descubrimiento de la estructura del ADN en 1953 por Watson y Crick, esa hermosísima estructura de doble hélice, con la definición exacta de gen y el establecimiento (1970) de lo que se denomina el dogma central de la biología molecular: “la información genética puede ser transferida entre los ácidos nucleicos, y a partir de ácidos nucleicos a proteínas, incluyendo la replicación del ADN, transcripción de ARN y la traducción a proteína expresada en el fenotipo”, lo que hizo incrementar esta desigualdad en cuanto a éxito y atractivo en favor del ADN. El ARN era un mero lacayo del ADN.
En este momento nos encontramos en la denominada era “post-genómica”, la cual nos sitúa ante una revolución científica en cuanto a la percepción de la biología molecular. Esta era “post-genómica” se caracteriza, entre otras cosas, por un cambio de perspectiva sobre la expresión de caracteres dónde el centro de gravedad de estos procesos se pone en el estudio del ARN más que en el del ADN. Por eso en este breve artículo queremos insistir en el papel del ARN en los fenómenos de expresión génica, ayudando a que el ARN continúe recortando el terreno perdido frente al ADN, digamos que ahora somos más de ARN que de ADN.
El ARN presenta una estructura más sencilla, en principio con una cadena simple. Sin embargo, su presencia en el núcleo y en el citoplasma de la célula es variable, temporal, y sobre todo casi etérea, de ahí que la fácil degradación del ARN sea el principal hándicap para su estudio. Probablemente su aspecto más “humilde” junto con su carácter más etéreo y degradable han contribuido a ese menor encanto en comparación con el ADN.
El concepto de expresión génica (el paso del ADN a la proteína) ha ido cambiando a lo largo del tiempo. Podemos resumir la historia del papel del ARN en estos fenómenos de expresión génica como un proceso de complicación sistemática (Fig. 1).
Del concepto de ARN como sustancia descrita, como ya hemos comentado, por Miescher en 1869, se pasó en 1960 a un concepto de molécula diversa con al menos dos grandes variantes: un ARN mensajero que era el que producía las proteínas y otros tipos de ARN como el que formaba los ribosomas. Esta aportación de los franceses Jacob y Monod fue crucial para el planteamiento posterior de Crick y se tradujo en la primera descripción de un mecanismo de regulación transcripcional. Por eso, en 1970 se comenzó a hablar del ARN como elemento indispensable en la expresión génica (el mencionado Dogma Fundamental de la Biología Molecular de Francis Crick), aunque fuera como ya comentábamos como acólito (achichincle, como dicen en México) del ADN.
A partir de ahí la complejidad en torno al funcionamiento del ARN no ha hecho nada más que aumentar exponencialmente de la mano de la ciencia norteamericana, que ha desbancado, por desgracia, los inicios europeos en esta materia. En 1978 el bioquímico estadounidense Walter Gilbert describió el gen como una parte de ADN que se expresaba o transcribía a ARN (exón) y otra que no (el intrón). Por tanto el ARN no era un continuo que se transcribía continuamente sino que únicamente una parte de este ADN original llegaba a ARN mensajero. De ahí nace el desafortunadísimo concepto de “ADN basura” como el ADN que no se transcribía.
Para continuar complicando las cosas, en 1993 el grupo de investigadores americanos de Rosalind Lee y Victor Ambros, asombraron al mundo molecular al describir la existencia de una nueva clase de ARNs pequeños (microRNA, smallRNA, etc.) que regulaban el ARNm (de Jacob y Monod) proveniente de los exones (de Gilbert). Pero además, el también norteamericano David Brett en 2001 alertó de que había que tener en cuenta que los exones no se transcribían linealmente a ARNm si no que a veces el corte y empalme de estos (splicing) podía ser alternativo, pudiéndose omitir algunos de los exones, para complicar aún más el proceso.
Finalmente, en 2012 el proyecto ENCODE (The Encyclopedia of DNA Elements), conglomerado de grupos de investigación también liderado por EEUU, ha puesto en su sitio al ARN. Estos nuevos resultados inciden en la importancia de todos los tipos de ARN en la expresión final de todo el ADN (incluyendo el muy mal llamado ADN basura). Además ENCODE en cierto modo inclina por primera vez, aunque ligeramente, la balanza en favor del ARN en cuanto a necesidad de recursos para ir profundizando en estos mecanismos de la vida. Parece que el ARN come parte del terreno perdido frente a su hermano “mellizo” ADN en cuanto a glamour, éxito y presupuesto.
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